從毒品到抗抑郁藥：K粉“從良”記
日期：2019/5/11
近期，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的一款抗抑郁新藥令醫(yī)學(xué)界興奮不已。這款藥的主要成分與毒品氯胺酮（ketamine）有著十分密切的關(guān)系。
氯胺酮就是大眾熟知的“K粉”，在過去幾十年里，它身上的標(biāo)簽經(jīng)歷了從麻醉藥到毒品再到抗抑郁藥的轉(zhuǎn)變。
氯胺酮的“從良”僅僅是神經(jīng)活性物質(zhì)中的一個例子。目前被列為研究對象的致幻類物質(zhì)還包括psilocybin（“魔術(shù)蘑菇”magic mushroom里的致幻成分）和MDMA（搖頭丸的主要成分）。美聯(lián)社報(bào)道稱，這款新藥的獲批或?qū)楹髢烧咪伮贰?
在走進(jìn)氯胺酮的前世今生之外，本文還將呈現(xiàn)《知識分子》主編、清華大學(xué)藥學(xué)院教授魯白的獨(dú)家解讀。
除了“K粉”以外，氯胺酮還有很多綽號：“K” “K仔” “K他命” “笳”“嗨藥” “褲子” “下面”。
近日，它被賦予了新的“人設(shè)”。3月初，美國FDA批準(zhǔn)了艾氯胺酮（esketamine，商品名Spravato）鼻噴霧劑用于抑郁癥的治療。但前提是，它必須與口服抗抑郁藥聯(lián)合使用，且只能用于其他療法無法產(chǎn)生作用的成年患者。
“艾氯胺酮”又是什么呢？通俗來講，它是氯胺酮的一半。嚴(yán)謹(jǐn)來說，氯胺酮由兩個結(jié)構(gòu)互成鏡像的化學(xué)物質(zhì)——對映異構(gòu)體（enantiomer）——組成，艾氯胺酮是其中之一的S型鏡像異構(gòu)體。
相比傳統(tǒng)抗抑郁藥，氯胺酮的主要優(yōu)勢是數(shù)小時內(nèi)就能快速起效，尤其對急需緩解癥狀、無他路可走的患者來說，更是及時雨。通過調(diào)節(jié)血清素系統(tǒng)起效的藥物（如氟西汀，又稱百憂解）則需要幾周甚至幾個月。
中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神科的唐勁松和廖艷輝醫(yī)生向《賽先生》舉了一則真實(shí)病例：一位女士出現(xiàn)情緒低落、興趣下降的狀況，并有很強(qiáng)的自殺想法，被診斷為抑郁癥。由于她對病情感到絕望，強(qiáng)烈拒絕住院治療，也拒絕MECT（無抽搐電休克治療）和其他藥物。經(jīng)與患者和家屬商議，醫(yī)生采用氯胺酮靜脈滴注治療，滴注過程40分鐘。約10分鐘后，患者情緒有好轉(zhuǎn)；20分鐘，患者自覺情緒已好，不想自殺了。
然而，唐勁松醫(yī)生向《賽先生》表示，氯胺酮單次用藥比較安全，對抑郁癥、尤其是嚴(yán)重的自殺有很好的療效，但是長期使用可能會有成癮問題。
生產(chǎn)該藥的強(qiáng)生集團(tuán)旗下的楊森制藥最近因這一新聞倍收關(guān)注。它將給千萬個抑郁癥病人，尤其是對任何現(xiàn)有抗抑郁藥不反應(yīng)的病人，帶來巨大的福音。華爾街分析師預(yù)測，到2022年，僅這個被叫做Spravato的藥物就會給制藥公司強(qiáng)生帶來每年超六億美元的銷售額。
（圖源：Janssen Global Services）
氯胺酮是如何誕生的呢？上世紀(jì)50年代，在底特律一間化學(xué)實(shí)驗(yàn)室，一種名為PCP（普斯普劑、苯環(huán)己哌啶）的具有麻醉作用的致幻類藥物被合成。之后，科學(xué)家們通過在動物身上試驗(yàn)，證明了PCP是一種非常有效的止痛麻醉劑。
氯胺酮是PCP的衍生物，作為醫(yī)用靜脈全麻藥品，在臨床上具有安眠、鎮(zhèn)痛作用。1970年，氯胺酮正式獲得美國FDA批準(zhǔn)。在越戰(zhàn)時期，它作為麻醉藥在軍營中廣泛使用。直到今天，氯胺酮還是醫(yī)院里常用的麻醉劑，同時也作為動物鎮(zhèn)定劑使用。
不過，氯胺酮被更多人熟知，是因其上世紀(jì)八九十年代起獲得的派對毒品身份，又名K粉。2001年，原國家藥品監(jiān)督管理局在《關(guān)于氯胺酮管理問題的通知》中規(guī)定，將氯胺酮原料藥按第二類精神藥品進(jìn)行特殊管理。2003年，公安部將這一規(guī)定解讀為，氯胺酮“屬于毒品的范疇”。
（圖源：bu.edu）
隨著科研的推進(jìn)，氯胺酮迎來了又一個角色轉(zhuǎn)變。人們發(fā)現(xiàn)，低劑量使用時，它能在幾小時內(nèi)迅速緩解抑郁癥的癥狀，特別是對傳統(tǒng)藥物百憂解有抗性的患者，效果明顯。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，雖然出現(xiàn)了百憂解等作用于腦血清素系統(tǒng)的抗抑郁藥，仍有近740萬重度抑郁癥患者無法從傳統(tǒng)的藥物和治療方法中獲得解脫。（血清素是使大腦產(chǎn)生快樂感的神經(jīng)遞質(zhì)之一。 ）
早在2000年，耶魯大學(xué)精神病系的Robert Berman、John Krystal和Dennis Charney等在附近小醫(yī)院，用氯胺酮給抑郁癥病人注射，居然很快得到緩解。一開始大家不太相信，后來逐漸被驗(yàn)證。此后，眾多研究試圖揭開氯胺酮的面紗，以最終開發(fā)更有效、更安全的抗抑郁藥物。
由于氯胺酮已是FDA批準(zhǔn)的麻醉鎮(zhèn)定劑，盡管診所或醫(yī)院精神科可以將這樣的藥物改做他用——即標(biāo)簽外用藥（off label use）——來治療抑郁癥患者，但氯胺酮本身不能再申專利，無法進(jìn)行知識產(chǎn)權(quán)的保護(hù)。所以很多公司試圖研制出藥效類似、使用方便又可以有專利保護(hù)的新藥，搶占這一巨大的市場。
強(qiáng)生公司便是其中一家，它研制的這款艾氯胺酮鼻噴霧劑，在2018年取得了突破性創(chuàng)新療法的身份（breakthrough therapy designation），并于2019年初經(jīng)FDA審批通過上市。它既克服了靜脈注射的不便，而且對映異構(gòu)體的致幻等副作用較小，并以此取得了專利保護(hù)。
但也有科學(xué)家認(rèn)為，強(qiáng)生公司為了獲得專利，不用混合型的氯胺酮，決定用其S構(gòu)型的分子，命名為S氯胺酮，無需研制，又搖身一變成為鼻噴霧劑，在2018年居然得到“突破性創(chuàng)新療法”的身份，并于2019年初經(jīng)FDA審批通過上市。這樣的“妙招”，未免難以阻止有些人狐疑：這是不是有點(diǎn)大藥廠不勞而獲的感覺？靠大的勢力把舊藥變成自己的“新藥”？
（圖源：flipboard.com）
當(dāng)然，該藥也不是沒有問題。FDA藥物評估和研究中心精神病學(xué)產(chǎn)品部代理主任Tiffany Farchione在一份聲明中表示: “出于安全考慮，這種藥物只能由受限制的分銷系統(tǒng)提供，而且必須在認(rèn)證的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行使用。”
這款藥物的使用需要在醫(yī)護(hù)人員的監(jiān)督下進(jìn)行，不可帶離醫(yī)院或診所。和氯胺酮相似，艾氯胺酮也可能引發(fā)一些分離和幻覺等癥狀，所以療后必須觀察至少兩個小時。
同時，有科學(xué)家指出，鼻腔噴霧劑劑量低，并存在藥水部分流入喉嚨而非被直接吸收的可能性，也會給它的有效性打折扣。目前可知氯胺酮在70%的重度抑郁患者身上起效，藥效平均維持4-7天左右。對于反復(fù)頻繁用藥是否仍可緩解癥狀，是否會造成藥物上癮，并無定論。
耶魯大學(xué)的精神疾病專家Gerard Sanacora，曾參與該藥臨床試驗(yàn)。他在接受《自然》采訪時表示，艾氯胺酮不能被看成是下一個百憂解，因?yàn)榭茖W(xué)家對氯胺酮機(jī)制的細(xì)節(jié)還知之甚少，也不了解長期使用后的人體反應(yīng)，所以短期內(nèi)不會成為治療抑郁癥的第一選擇。
不過，Sanacora也認(rèn)為，這款藥有望幫助到嚴(yán)重抑郁的患者。“這些人原本沒有希望——現(xiàn)在你給了他們希望，單單這一點(diǎn)就是非常偉大的。” Sanacora對《自然》說道。
另外，也有科學(xué)家認(rèn)為，強(qiáng)生選擇S型是否對了還有疑問的余地。
魯白談氯胺酮研發(fā)和臨床研究
《賽先生》：您最初是如何了解氯胺酮的？
魯白：最早了解到氯胺酮，是我在美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，簡稱NIH）工作的時候，當(dāng)時我的實(shí)驗(yàn)室就在 Husseini Manji的實(shí)驗(yàn)室隔壁，我們兩家一起開lab meeting，還共同培養(yǎng)研究生和博士后。Manji 是NIH精神情緒障礙部的負(fù)責(zé)人，Carlos Zarate是他的部里的一位臨床助理研究員。氯胺酮的臨床驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)就是在NIH 的臨床研究中心做的。
最初聽到Carlos的結(jié)果，我們都興奮不已；偉大的發(fā)現(xiàn)就發(fā)生在我們的身邊！ 2008年Manji離開NIH去了工業(yè)界，成為強(qiáng)生公司神經(jīng)科學(xué)治療部門的全球負(fù)責(zé)人。他很快就啟動研發(fā)這個藥。在他的大力推動下，這款神奇的化合物終于成為一個能為大量病人減除痛苦的新型抗抑郁藥。
《賽先生》：氯胺酮在歷史上有很多不同的用途，和它的劑量有關(guān)嗎？
魯白：是的。我們了解氯胺酮需要掌握三個劑量水平：最大的劑量被用作麻醉劑，它曾經(jīng)在越戰(zhàn)中大放異彩；中等劑量有很強(qiáng)的致幻作用，這是K粉成為被濫用的毒品的主要原因——因?yàn)樗兄禄米饔茫梢杂脕砟M精神分裂癥，因此它在減除幻視幻聽等精神癥狀的藥品，如氟哌啶醇（haloperidol，主要用于治療精神分裂癥、躁狂癥、抽動穢語綜合癥）等藥物的研發(fā)中，立下了汗馬功勞；再低一點(diǎn)的劑量，發(fā)現(xiàn)它可以迅速抗抑郁，也是近來氯胺酮備受媒體關(guān)注的主要原因。
《賽先生》：氯胺酮的臨床研究和新藥開發(fā)對我們有哪些啟示？
魯白：這是從臨床研究到藥物開發(fā)的一個成功案例，它有幾個方面的啟示。
首先是臨床研究的重要性。所謂臨床研究，是指臨床以疾病的診斷、治療、預(yù)后、病因和預(yù)防為主要內(nèi)容的研究，一般以人體（主要是病人）為研究對象。氯胺酮的抗抑郁作用，是在病人身上做臨床研究時發(fā)現(xiàn)的。這一類探索性的臨床研究不同于以制藥為目的的臨床I, II, III期試驗(yàn)。在發(fā)達(dá)國家如美國一流大學(xué)的附屬醫(yī)院，NIH等，臨床研究做得相當(dāng)好。目前中國非常缺乏真正的臨床研究，大部分與醫(yī)學(xué)有關(guān)的研究，都停留在對疾病相關(guān)機(jī)理的基礎(chǔ)研究或者單純的臨床資料總結(jié)。
第二是醫(yī)師科學(xué)家的重要性。在美國等發(fā)達(dá)國家，有一大批“醫(yī)師科學(xué)家”， 他們也看病人，但很多時間和精力用于臨床研究。很多疾病是他們發(fā)現(xiàn)的，所以以他們的名字命名，例如阿爾茨海默病，帕金森病等等。大多數(shù)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)是他們制定的。當(dāng)然，他們的研究工作為很多疾病找到了治療方法。很多原創(chuàng)性的藥物是通過臨床研究發(fā)現(xiàn)的。氯胺酮成為抗抑郁藥，我當(dāng)年在NIH的同事Carlos Zarate和Husseini Manji功不可沒，他們兩人都是醫(yī)師科學(xué)家。然而，目前中國很少這方面的人才。
第三個啟示是如何將臨床研究的成果轉(zhuǎn)化為病人可以用的藥品，并在商業(yè)上取得成功。我曾經(jīng)在葛蘭素史克做藥物研發(fā)，我們在考慮要不要啟動某個靶點(diǎn)的新藥研發(fā)時，要反復(fù)討論考慮五個要素：
1）如果這個藥研發(fā)成功的話，醫(yī)生會不會開處方給病人（如果與現(xiàn)有藥的相對優(yōu)勢不明顯，醫(yī)生就不會開）；
2）病人會不會用（如果沒有明顯的藥效或其他方面的優(yōu)勢如用藥方便，病人就不會用）；
3）市場有多大（因?yàn)椴荒苁栈爻杀荆笏幤笠话悴粫邪l(fā)，除非可以定價很高）；
4）保險(xiǎn)公司會不會報(bào)銷（不能進(jìn)醫(yī)保，好藥病人買不起）；
5）研發(fā)難不難（創(chuàng)新可以構(gòu)筑壁壘，但研發(fā)太難失敗率高）。
在艾氯胺酮抗抑郁藥這個例子里面，前面3項(xiàng)不言而喻。艾氯胺酮用了氯胺酮的對映異構(gòu)體，同樣有效但副作用較小。該藥研發(fā)創(chuàng)新不太難，又可以實(shí)現(xiàn)專利保護(hù)，使研發(fā)的藥品很快成為商品。
信息來源：健康界
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