【知藥學(xué)社原創(chuàng)整理】近5年國(guó)家局飛行檢查系列之偏差、變更、CAPA缺陷項(xiàng)匯總與分析
日期：2019/5/9
2019年4月21日知藥學(xué)社社委錢亮一篇《近5年國(guó)家局飛行檢查倉(cāng)庫(kù)管理缺陷匯總》（點(diǎn)擊進(jìn)入）在業(yè)界獲得好評(píng)，今天推出近5年國(guó)家局飛行檢查系列之第二篇偏差、變更、CAPA缺陷匯總及分析，希望對(duì)各位有所啟發(fā)和幫助。
知藥學(xué)社將會(huì)陸續(xù)推出系列文章，歡迎關(guān)注。
匯總與分析：LanBo
1、產(chǎn)品無(wú)菌檢查不符合要求
（1）多批次產(chǎn)品無(wú)菌進(jìn)行復(fù)檢。注射用克林霉素磷酸酯（規(guī)格0.3g，批號(hào)17010601；規(guī)格0.25g，批號(hào)：17010603）首次無(wú)菌檢查不合格，企業(yè)未結(jié)合生產(chǎn)情況進(jìn)行全面偏差分析，第二次無(wú)菌檢查合格后將成品放行。注射用伏立康唑（規(guī)格：50mg，批號(hào)：16080113）首次無(wú)菌檢驗(yàn)不合格，未經(jīng)偏差調(diào)查，重復(fù)無(wú)菌檢查合格后將成品放行。
點(diǎn)評(píng)：原則上重量（或裝量）差異、無(wú)菌、熱原（細(xì)菌內(nèi)毒素）等項(xiàng)目是不允許復(fù)檢的，如需復(fù)檢，需排除實(shí)驗(yàn)室操作等原因引起的不合格。未經(jīng)調(diào)查就復(fù)檢，這質(zhì)量受權(quán)人心得有多大！
（2）2017年8月23-25日停電期間，企業(yè)未對(duì)因培養(yǎng)溫度失控受影響的5批注射用克林霉素磷酸酯和2批注射用左卡尼汀的無(wú)菌檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，也未重新取樣進(jìn)行檢驗(yàn)。
點(diǎn)評(píng)：8月份是每年最炎熱的月份之一，多天停電導(dǎo)致培養(yǎng)箱溫度失控，無(wú)菌檢驗(yàn)有可能出現(xiàn)假陰性，可復(fù)檢進(jìn)行調(diào)查確認(rèn)。建議建立停電應(yīng)急預(yù)案！
2、生產(chǎn)過(guò)程控制不符合要求
（1）車間無(wú)菌區(qū)塵埃粒子、沉降菌、人員進(jìn)出的接觸碟的檢測(cè)結(jié)果，多次發(fā)生超警戒限、糾偏限或超標(biāo)準(zhǔn)情況，雖然部分進(jìn)行了偏差記錄，但未進(jìn)行全面的調(diào)查分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，缺乏有效的糾正預(yù)防措施。
點(diǎn)評(píng)：這屬于偏差調(diào)查不充分導(dǎo)致的缺陷，應(yīng)從人機(jī)料法環(huán)等方面去全面查找原因，CAPA措施應(yīng)具可操作性（不可出現(xiàn)增強(qiáng)衛(wèi)生意識(shí)、加大監(jiān)管力度、加強(qiáng)維護(hù)等類CAPA措施），并對(duì)CAPA的有效性進(jìn)行跟蹤。
（2）注射用克林霉素磷酸酯（規(guī)格：0.3g，批號(hào)：17010601）動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)沉降菌檢驗(yàn)原始記錄結(jié)果與質(zhì)量負(fù)責(zé)人OA系統(tǒng)調(diào)取的《2017年1月生產(chǎn)車間監(jiān)控異常登記表》中記錄結(jié)果不一致。
點(diǎn)評(píng)：這屬于檢驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性問(wèn)題，因?yàn)檫@類檢驗(yàn)項(xiàng)目用到的是一些無(wú)審計(jì)追蹤功能簡(jiǎn)單的檢驗(yàn)設(shè)備，較難查證，部分企業(yè)敢鋌而走險(xiǎn)，但是常在河邊站哪有不濕鞋，取證無(wú)死角，別說(shuō)OA系統(tǒng)，朋友圈都有可能給你找出點(diǎn)蛛絲馬跡！
3、鹽酸小檗堿年度質(zhì)量回顧不符合要求
鹽酸小檗堿質(zhì)量回顧報(bào)告中缺少生產(chǎn)環(huán)境、關(guān)鍵設(shè)備的確認(rèn)；產(chǎn)品出現(xiàn)其他總雜質(zhì)含量及成品水分含量波動(dòng)較大時(shí)，未進(jìn)行原因分析，無(wú)針對(duì)性的糾正與預(yù)防措施。
4、2017年度消炎止咳膠囊回顧分析報(bào)告內(nèi)容不全，缺少穩(wěn)定性考察情況等內(nèi)容；對(duì)數(shù)據(jù)趨勢(shì)未運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析；對(duì)報(bào)告中表述的總收率波動(dòng)較大的情況未開展相應(yīng)的調(diào)查處理。
5、《2014年年度產(chǎn)品質(zhì)量審核報(bào)告》中普魯卡因青霉素（批號(hào)1408153)溶劑殘留乙酸乙酯數(shù)據(jù)44ppm，與該批次偏差調(diào)查處理記錄中數(shù)值90ppm(內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為≤50ppm）不一致；普魯卡因青霉素（批號(hào)1401126)溶劑殘留正丁醇數(shù)據(jù)248ppm，與該批次偏差調(diào)查處理記錄中數(shù)值395ppm(內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為≤300ppm）不一致；另外，報(bào)告中顯示"普魯卡因青霉素溶劑殘留正丁醇1、2月份數(shù)據(jù)偏高、波動(dòng)明顯，可能與提高投料量或工藝控制有關(guān)，應(yīng)查找原因并采取措施"，但企業(yè)未在報(bào)告中闡述調(diào)查分析情況及糾正預(yù)防措施。
點(diǎn)評(píng)：部分企業(yè)的年度回顧報(bào)告中都有這么一句話，XX檢驗(yàn)項(xiàng)目均在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。然后就沒(méi)然后了，未對(duì)導(dǎo)致產(chǎn)品檢驗(yàn)項(xiàng)目波動(dòng)較大查找原因（雖然有時(shí)找不到根本原因）。
6、氨咖黃敏膠囊（170401、180201）中間產(chǎn)品含量實(shí)際檢測(cè)數(shù)據(jù)未達(dá)到內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，未進(jìn)行OOS調(diào)查即放行充填。
點(diǎn)評(píng)：制定企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的意義何在？顆粒含量不合格的原因眾多，混合不均一、干燥過(guò)程主藥成分降解、未按要求取樣等等都有可能，通過(guò)OOS徹底調(diào)查評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)后決定是否可放行至下一個(gè)工序，如果可以，適當(dāng)加大下一工序的檢驗(yàn)頻次！
7、氨咖黃敏膠囊3個(gè)批次成品（180201、170401、170502）未達(dá)到產(chǎn)量限度，質(zhì)量部門未進(jìn)行偏差處理。
點(diǎn)評(píng)：收率雖然是企業(yè)經(jīng)濟(jì)考察指標(biāo)，但收率出現(xiàn)異常，屬于偏差范疇，理應(yīng)進(jìn)行調(diào)查！
8、氨咖黃敏膠囊180408批混合粉的批記錄中，滅菌時(shí)間與現(xiàn)行工藝規(guī)程中滅菌時(shí)間不一致，QA未采取相應(yīng)措施，直接放行。
點(diǎn)評(píng)：等…等，口服制劑滅菌嗎？雖然稱為“滅菌”，但是考慮口服制劑本身所處的潔凈級(jí)別，這“滅菌”的作用僅僅是降低微生物負(fù)荷，這“滅菌”參數(shù)屬于關(guān)鍵工藝參數(shù)，該參數(shù)異常應(yīng)按偏差進(jìn)行處理！
9、個(gè)別藥材檢驗(yàn)出現(xiàn)OOS，未及時(shí)進(jìn)行調(diào)查即進(jìn)行復(fù)檢，如：砂仁（批號(hào)Y-1151-1501）含量檢測(cè)未進(jìn)行系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)，2015年5月6日第一次檢測(cè)不合格，未進(jìn)行調(diào)查處理即復(fù)檢，復(fù)檢合格后放行。
點(diǎn)評(píng)：作為質(zhì)量控制部，任何的復(fù)檢都需要有依據(jù)，不能因?yàn)橐汛_定是未進(jìn)行系統(tǒng)適用性試驗(yàn)引起的檢驗(yàn)結(jié)果不合格，就不需要記錄偏差？任何與產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的活動(dòng)，不是你知我知就行，需要大家知！
10、沉香化氣丸（批號(hào)150701）批生產(chǎn)記錄中顯示其混合粉存放時(shí)限為50天（2015.5.18-2015.7.8），超過(guò)其規(guī)定的30天，企業(yè)未進(jìn)行偏差調(diào)查和處理。
11、偏差管理不符合要求，如2017年8月生產(chǎn)的保胎靈膏粉（批號(hào)Q20170803、Q20170804）于2018年5月使用，存放時(shí)間超過(guò)企業(yè)規(guī)定的半年保存期，未進(jìn)行偏差調(diào)查。
點(diǎn)評(píng)：此缺陷歸根結(jié)底是未按照SOP進(jìn)行操作，根據(jù)ICH有效期的定義，超過(guò)有效期的中間產(chǎn)品不能再用于制劑，如果API生產(chǎn)商具有所有相關(guān)GMP歷史文件，以及更多的返工或再加工后API的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，對(duì)超過(guò)效期的API進(jìn)行返工或再加工是可以接受的（前提是符合注冊(cè)要求）。
12、液相色譜儀（SH-10-03）工作電腦的回收站中發(fā)現(xiàn)有2018年5月25日刪除的2014年3月的梔子檢驗(yàn)系統(tǒng)適用性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。企業(yè)整改未針對(duì)防止刪除數(shù)據(jù)問(wèn)題再次發(fā)生采取預(yù)防措施。
點(diǎn)評(píng)：未制定CAPA或制定的CAPA措施未能防止類似事件再次發(fā)生！
13、注射用水日常記錄的數(shù)據(jù)與儀器監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)出現(xiàn)偏離未及時(shí)調(diào)查原因。
點(diǎn)評(píng)：這條缺陷沒(méi)描述離線數(shù)據(jù)和在線數(shù)據(jù)偏離程度如何，一般離線數(shù)據(jù)和在線數(shù)據(jù)存在微小差異屬正?，F(xiàn)象，較大偏離應(yīng)調(diào)查原因。
14、企業(yè)變更管理臺(tái)賬中，對(duì)變更原輔料供應(yīng)商等重要變更等級(jí)均評(píng)定為中度變更，與制定的變更管理規(guī)程不一致。
點(diǎn)評(píng)：此缺陷為未按變更管理規(guī)程執(zhí)行，變更原輔料供應(yīng)商應(yīng)按照原輔料在工藝中起到的關(guān)鍵程度來(lái)評(píng)定！
15、變更控制不符合要求，如更換化驗(yàn)室高效液相色譜電腦硬盤、調(diào)整胎靈片糖衣用料批消耗指標(biāo)均未進(jìn)行變更控制。
點(diǎn)評(píng)：區(qū)分計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)中哪些是關(guān)鍵硬、軟件，哪些是非關(guān)鍵硬、軟件，關(guān)鍵硬、軟件都應(yīng)該進(jìn)行變更控制；糖衣片用料消耗指標(biāo)調(diào)整會(huì)影響片劑的溶出度，應(yīng)進(jìn)行變更控制！
16、該企業(yè)2015年至今無(wú)偏差、OOS、CAPA報(bào)告情況。檢查組在檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)企業(yè)在多方面存在問(wèn)題，如標(biāo)準(zhǔn)管理、記錄管理等明顯的偏差，顯示企業(yè)在異常情況發(fā)現(xiàn)、處理等方面存在問(wèn)題。
17、未能提供解郁安神顆粒2015年至今的超標(biāo)結(jié)果、變更控制、偏差處理、采取的糾正與預(yù)防措施及自檢記錄。
18、自上次藥品GMP認(rèn)證后，未填寫偏差、OOS結(jié)果、采取的糾正和預(yù)防措施等記錄。
19、偏差管理未得到有效落實(shí)，偏差臺(tái)賬無(wú)內(nèi)容。
點(diǎn)評(píng)：業(yè)內(nèi)常說(shuō)一句話，“無(wú)偏差就是最大的偏差”！3C管理是保證產(chǎn)品處于持續(xù)穩(wěn)定狀態(tài)的關(guān)鍵活動(dòng)，是質(zhì)量管理體系的實(shí)施和維護(hù)不可缺少的重要部分。
20、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證存在問(wèn)題，質(zhì)量管理相關(guān)人員與其崗位職責(zé)不相適應(yīng)。
（1）磁朱丸（批號(hào)：20151002）中間產(chǎn)品朱砂含量不符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求，但檢驗(yàn)人、復(fù)核人、審核人均按合格審核通過(guò)。
點(diǎn)評(píng)：這條缺陷不應(yīng)該，形式主義的危害！
（2）前處理車間中間站2批首烏丸總混后的粉末顏色差別明顯；巴豆（報(bào)告單號(hào)：YL-201703-033）巴豆苷含量為0.87%，巴豆霜（報(bào)告編號(hào)：YL-201703-036，為報(bào)告單號(hào)：YL-201703-033的巴豆粉末25.7kg加7.10kg淀粉混合制得）含量為0.86%。企業(yè)未將上述情況識(shí)別為偏差，未啟動(dòng)偏差調(diào)查程序。
21、1區(qū)燈檢室（編號(hào)：01-01-83），1號(hào)智能型全自動(dòng)燈檢機(jī)（燈檢品種地塞米松磷酸鈉注射液，批號(hào)17070211）設(shè)備故障進(jìn)行維修，無(wú)偏差報(bào)告和記錄。
點(diǎn)評(píng)：根據(jù)ICH關(guān)于偏差定義（偏離已批準(zhǔn)的程序（指導(dǎo)文件）或標(biāo)準(zhǔn)的任何情況），設(shè)備故障屬于偏差范疇。
22、針對(duì)“成品檢驗(yàn)和穩(wěn)定性考察檢驗(yàn)的電腦系統(tǒng)時(shí)間多次修改”，企業(yè)采取的整改措施為不準(zhǔn)修改、加強(qiáng)培訓(xùn)管理。企業(yè)對(duì)該缺陷發(fā)生的原因分析不到位，未對(duì)修改系統(tǒng)時(shí)間后檢查的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，采取相應(yīng)的糾正預(yù)防措施進(jìn)行糾正。
點(diǎn)評(píng)：糾正預(yù)防措施不合理，未能有效防止類似事情再次發(fā)生，應(yīng)通過(guò)對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行三級(jí)權(quán)限管理來(lái)降低操作員犯錯(cuò)的機(jī)會(huì)！
23、2017年，企業(yè)增加真空冷凍干燥機(jī)、二維混合機(jī)、四頭高速粉劑灌裝線，高速貼標(biāo)機(jī)等設(shè)備；車間布局進(jìn)行了調(diào)整，發(fā)生重大變更，為申報(bào)備案，做了相關(guān)的驗(yàn)證，但質(zhì)量管理部門未進(jìn)行變更管理，無(wú)變更申請(qǐng)、變更記錄、變更后的評(píng)估、CAPA等變更控制內(nèi)容。
24、未對(duì)廠房設(shè)施進(jìn)行變更控制。如新建陰涼成品庫(kù)、將原陰涼成品庫(kù)改為試劑庫(kù)、將原常溫成品庫(kù)改為粗品庫(kù)、在液體庫(kù)中存放固體物料和建筑材料等均未進(jìn)行變更控制。
點(diǎn)評(píng)：改造或增加設(shè)備/設(shè)施、改變?cè)O(shè)備/設(shè)施用途均屬于變更的范疇，應(yīng)進(jìn)行變更控制管理。車間布局進(jìn)行了調(diào)整知道去做驗(yàn)證，卻忘了按照變更控制管理，驗(yàn)證部門接到這額外的工作量是不是一臉懵逼？補(bǔ)充一點(diǎn)，關(guān)鍵人員變更需到藥監(jiān)部門備案外，內(nèi)部還需有變更記錄！
25、檢查發(fā)現(xiàn)該公司2016年11月其最后購(gòu)進(jìn)的一批硫酸慶大霉素原料藥（批號(hào)：1404030，長(zhǎng)治中寶制藥有限公司生產(chǎn)），因物料發(fā)放失誤用于生產(chǎn)，發(fā)現(xiàn)后未及時(shí)采取糾正措施，套用之前已檢驗(yàn)合格的煙臺(tái)只楚藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的硫酸慶大霉素原料藥（批號(hào)：160610265）偽造煙臺(tái)只楚藥業(yè)有限公司的400個(gè)十億單位的增值稅發(fā)票、留樣記錄、出入庫(kù)臺(tái)賬、檢驗(yàn)報(bào)告單、4批硫酸慶大霉素片（批號(hào)：161103、161104、161105、161106）的批生產(chǎn)記錄等一系列票據(jù)及記錄。經(jīng)抽樣檢驗(yàn)，目前發(fā)現(xiàn)硫酸慶大霉素片（批號(hào)：150801）檢驗(yàn)不符合《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)。
點(diǎn)評(píng)：這工作量，高層不授意還真搞不定！
26、對(duì)廣西壯族自治區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局所抽檢的復(fù)方桔梗麻黃堿糖漿（Ⅱ）不符合規(guī)定的原因未進(jìn)行系統(tǒng)性調(diào)查。企業(yè)未能結(jié)合原料穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、品種工藝、原料、檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和產(chǎn)品穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)等進(jìn)行深入的調(diào)查分析，而是簡(jiǎn)單定性為供應(yīng)商提供的原料穩(wěn)定性存在質(zhì)量問(wèn)題。
點(diǎn)評(píng)：未對(duì)藥品抽查出現(xiàn)的不合格結(jié)果，結(jié)合原料穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、品種工藝、原料、檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和產(chǎn)品穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)等進(jìn)行深入的全面調(diào)查。先排除自身的原因，再找供應(yīng)商的問(wèn)題！
27、偏差管理系統(tǒng)未能有效運(yùn)行。液相色譜檢驗(yàn)員遇到邊緣或者可疑數(shù)據(jù)，自行評(píng)估后重新實(shí)驗(yàn)，未進(jìn)行相應(yīng)的偏差處理和糾正、預(yù)防措施。
點(diǎn)評(píng)：典型的隱而不報(bào)。
28、氨咖黃敏膠囊（批號(hào)：161001，理論批量：350萬(wàn)粒）產(chǎn)品中試過(guò)程中，原料咖啡因的投料量計(jì)算有誤；成品檢驗(yàn)報(bào)告中咖啡因的含量為107.1%，而企業(yè)規(guī)定的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)含咖啡因應(yīng)為標(biāo)示量的93.0%-107.0%（法定標(biāo)準(zhǔn)含咖啡因應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%-110.0%），企業(yè)未按偏差程序進(jìn)行調(diào)查，也未進(jìn)行相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
點(diǎn)評(píng)：如果產(chǎn)品標(biāo)簽上是法定標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過(guò)以下評(píng)估，如符合要求，原則上是可以放行的。第一、收集歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，確定本次超內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是偶然誤差而非系統(tǒng)誤差。第二、對(duì)本次超內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行偏差調(diào)查，找出原因，并制訂糾正和預(yù)防措施，必要時(shí)可重點(diǎn)留樣該批產(chǎn)品，關(guān)注穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，必要時(shí)根據(jù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)隨時(shí)召回該批產(chǎn)品，評(píng)估產(chǎn)品放行的風(fēng)險(xiǎn)較小，可接受！
29、生產(chǎn)工藝及批量變更未進(jìn)行相關(guān)研究
（1）催化劑精制工序由6000分子量的超濾膜變更為10000分子量的超濾膜包，無(wú)驗(yàn)證數(shù)據(jù)支持此變更。
（2）催化劑超濾工序中重復(fù)超濾，未進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證研究。
（3）主體膠純化及精制工序變更濾芯組合，由濾芯變更為濾餅，除菌過(guò)濾工序材質(zhì)由PVDF變更為PES，未進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證研究或驗(yàn)證數(shù)據(jù)不充分。
（4）溶解液批量由2萬(wàn)瓶變更至4萬(wàn)瓶，未進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證研究。
30、企業(yè)復(fù)方板藍(lán)根顆粒生產(chǎn)批量由5萬(wàn)袋變更為48萬(wàn)袋，提取設(shè)備變更前使用一個(gè)提取罐，目前使用四個(gè)提取罐生產(chǎn)，未進(jìn)行變更控制，且未對(duì)變更的批量進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和工藝驗(yàn)證?，F(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)固體制劑車間復(fù)方板藍(lán)根顆粒制粒（批號(hào)161203）批生產(chǎn)指令為：計(jì)劃批量30.6萬(wàn)袋，與工藝規(guī)程規(guī)定的批量48萬(wàn)袋不符，未進(jìn)行相關(guān)的變更管理。
31、2016年7月，頭孢克洛顆粒（0.125g規(guī)格）的投料損耗增投值從1%變?yōu)?%，投料量由101%調(diào)整至103%，未執(zhí)行變更控制程序。企業(yè)解釋因YL-44-1607006批頭孢克洛原料粒度變化導(dǎo)致過(guò)篩損耗增大，故增加投料量，但整改措施不足，未考慮加強(qiáng)對(duì)頭孢克洛原料的質(zhì)量控制。
32、涉嫌擅自改變生產(chǎn)工藝。2013年11月24日生產(chǎn)的硝酸毛果蕓香堿滴眼液（10ml：0.1g，批號(hào)13110401）未按現(xiàn)行生產(chǎn)工藝規(guī)程規(guī)定的批量（3萬(wàn)支、5萬(wàn)支）生產(chǎn)，實(shí)際生產(chǎn)批量為9萬(wàn)支；企業(yè)滴眼劑生產(chǎn)由非無(wú)菌工藝變更為無(wú)菌工藝，內(nèi)包材聚丙烯瓶的滅菌方式由環(huán)氧乙烷滅菌改為Co60輻照滅菌，未納入變更管理；2013年12月1日起處方中的磷酸鹽緩沖劑變更為氫氧化鈉、EDTA-2Na，目前尚未提出補(bǔ)充申請(qǐng)。
33、在未研究和評(píng)估輻照滅菌對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的情況下，2013年至2014年期間，企業(yè)將直接入藥的中藥藥粉濕熱滅菌變更為60GO-γ射線輻照滅菌，且無(wú)變更控制記錄。
34、該企業(yè)在未開展變更風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及相關(guān)驗(yàn)證研究、未按規(guī)定履行變更控制程序的情況下，改變奧拉西坦原料藥精制工藝，并進(jìn)行生產(chǎn)
點(diǎn)評(píng)：按照《已上市化學(xué)藥品變更研究指導(dǎo)原則（一）》，增加生產(chǎn)批量應(yīng)經(jīng)驗(yàn)工藝驗(yàn)證，變更無(wú)菌工藝、滅菌方式、處方變更、生產(chǎn)工藝變更需進(jìn)行變更控制評(píng)估、相關(guān)研究及備案。
35、頭孢克洛顆粒存在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)隱患。
（1）2015年9月廣東省梅州市梅江區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局市場(chǎng)抽檢發(fā)現(xiàn)該企業(yè)頭孢克洛顆粒20140602批含量不合格，企業(yè)在調(diào)查不充分的情況下即推斷不合格原因?yàn)榱魍ōh(huán)節(jié)儲(chǔ)存不當(dāng)。2015年11月廣東省汕尾市食品藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)又發(fā)現(xiàn)20140307批含量、酸度、溶出度不合格，企業(yè)聲稱相關(guān)記錄及資料已被天津市濱海新區(qū)市場(chǎng)和質(zhì)量監(jiān)督管理局調(diào)走，現(xiàn)場(chǎng)未能提供。
點(diǎn)評(píng)：這是典型的偏差調(diào)查不充分缺陷，先從企業(yè)內(nèi)部生產(chǎn)、檢驗(yàn)、貯存等方面自查開始，排除各方面的原因后，可暫且推斷由流通環(huán)節(jié)儲(chǔ)存不當(dāng)引起產(chǎn)品不合格，但3月前的一個(gè)批次也出現(xiàn)同樣問(wèn)題，這顯然不是一次偶爾事件，偏差的嚴(yán)重程度應(yīng)升級(jí)！
36、頭孢克洛顆粒（0.25g，批號(hào)：20150501）持續(xù)穩(wěn)定性考察9個(gè)月時(shí)間點(diǎn)含量檢測(cè)結(jié)果為89.57%，低于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（90.0%-110.0%），企業(yè)未開展調(diào)查。企業(yè)表示該批產(chǎn)品12個(gè)月、18個(gè)月含量檢測(cè)結(jié)果符合規(guī)定，分別為91.8%、92.07%。2017年1月提交的整改材料中顯示企業(yè)認(rèn)為該批產(chǎn)品存在安全隱患，決定實(shí)施召回。
37、批號(hào)為20130922的血栓通注射液穩(wěn)定性考察試驗(yàn)中第3月數(shù)據(jù)出現(xiàn)偏差，但企業(yè)未給予關(guān)注和調(diào)查。
38、企業(yè)未能及時(shí)、有效的召回存在安全隱患的產(chǎn)品
2015年9月該企業(yè)自檢發(fā)現(xiàn)三個(gè)批次（批號(hào)：140901、140902、140903）產(chǎn)品第12個(gè)月長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)有關(guān)物質(zhì)不合格，企業(yè)啟動(dòng)OOS進(jìn)行調(diào)查，但直到2016年3月檢測(cè)到第18個(gè)月的有關(guān)物質(zhì)不合格后，才啟動(dòng)主動(dòng)召回。
點(diǎn)評(píng)：任何批次長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)出現(xiàn)異常（第38條還是三個(gè)連續(xù)批次），啟動(dòng)OOS調(diào)查后，如認(rèn)定檢驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)及時(shí)召回存在安全隱患的相關(guān)批次產(chǎn)品！
39、胞磷膽堿鈉（批號(hào)：3A22160312）紅外鑒別光譜圖在1400-500cm-1波數(shù)范圍與對(duì)照?qǐng)D譜有明顯差異，企業(yè)未進(jìn)行OOS調(diào)查。
點(diǎn)評(píng)：該企業(yè)質(zhì)量控制和質(zhì)量保證存在嚴(yán)重問(wèn)題！
信息來(lái)源：知藥社區(qū)
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