CDE換帥！許嘉齊將退休
日期：2018/11/29
自今年長春長生疫苗事件發生以來，國家藥監系統的“換血”動作一直在進行。據財新網消息稱，國家藥品中心主任、黨委書記許嘉齊即將退休，原食品藥品監督管理總局醫療器械監管司司長孔繁圃將擔任藥品審評中心主任、黨委副書記。
2015年，許嘉齊在上任之后曾表示，“未來要用五年的時間，建成一個完整的藥品審評審批制度，用十年時間，形成整個審評審批的能力，并最終通過努力，形成一個強大的中國醫藥產業。”
許嘉齊在國家食品藥品監督管理局任職多年，2015年6月8日被任命為藥品審評中心主任、黨委書記。此前，許嘉齊歷任國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心主任（正局級）、國家食品藥品稽查專員（正司級）、國家食品藥品監督管理局政策法規司巡視員等職務。
孔繁圃出生于1963年3月，籍貫為山東曲阜。他是在2017年4月28日被任命為醫療器械監管司司長的。此前，孔繁圃歷任醫療器械技術審評中心主任、黨委書記、藥品化妝品監管司副司長、國家食品藥品稽查專員（正司級）、國家食品藥品監督管理局辦公室副主任等職務。
CDE車爬半坡
本文刊自《E藥經理人》2018年1-2月新年合刊
2018年1月15日，一則通知掛上了國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心（CDE）的網站，告知業界：CDE要搬家了。從北京城西邊的小白樓一隅到國貿橋東的中航工業大廈，更大的辦公地點，更多的藥審人員，從側面反映了CDE在這輪始于2015年的藥審改革中發生的變化，而這只是藥審改革的一部分。
審評速度慢，審評規則不明，這是此前CDE被業內廣為詬病的主要問題。2015年底，CDE的注冊審評積壓量達到了2.3萬件。因此，2015國務院發布《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（以下簡稱“44號文”），要求嚴格控制市場供大于求藥品的審批。爭取2016年底前消化完積壓存量，盡快實現注冊申請和審評數量年度進出平衡，2018年實現按規定時限審批。解決注冊申請積壓成為五個主要目標之一。
而對癥下藥的方法就是增加審評人員以提升審評速度，提高申報門檻來降低申報量。兩年過去，這兩項主打措施已經收到了階段性成效。據國家食品藥品監督管理局副局長孫咸澤在2017年北京藥學年會上透露，藥品注冊申請積壓問題基本解決，目前藥品注冊申請已經減少至不到4000件。化學藥、疫苗臨床試驗申請以及中藥與民族藥各類注冊申請，也都已按時限批準。而更為重要的是，通過政府購買服務的方式，藥品審評審批隊伍已經由2015年的不到200人增加到了如今將近1000人。
如此看來，國務院要求的以三年為期，對44號文提出的五個主要目標一一盤點成果，進行對賬銷賬，至少在解決歷史積壓這個問題上，CDE基本完成了任務。
那么，接下來呢？過去兩年的變化，業界此前對于CDE的看法大為改觀。而完成這一階段任務后，CDE新的挑戰會在哪里？
1
首戰結束
過去很長時間里，慢，是業界對于中國藥品審評審批最大的感受。但另一方面，在一開始就人手不足的情況下，來處理全球第二大醫藥市場的藥品審評審批，低效率也是無可奈何。
根據CDE發布的《2016年度藥品審評報告》，2016年CDE完成審評并呈送總局審批的注冊申請共12068件，另有943件注冊申請完成審評因申報資料缺陷等待申請人回復補充資料。全年完成審評的注冊申請數量較2015年提高了26%，排隊等待審評的注冊申請已由2015年9月高峰時的近22000件降至近8200件（不含完成審評因申報資料缺陷等待申請人回復補充資料的注冊申請），基本消除了注冊積壓。此外，CDE全年接收新注冊申請3779件，較2015年下降了54%。
按照目前已有的信息來看，2017年積壓申請和新注冊申請這兩項數字仍會繼續下降。而能夠按時完成解決積壓的任務，從更大的層面來說，是因為這輪十年來力度最大的藥審改革得到了史無前例的支持。
在44號文公布的4個月后，國務院批復了國家食品藥品監督管理局（CFDA）提交的《關于建立藥品醫療器械審評審批制度改革部際聯席會議制度的請示》，同意建立藥品醫療器械審評審批制度改革部際聯席會議制度。
CFDA局長畢井泉擔任部級聯席會議的召集人，聯席會議的主要職責是“統籌協調藥品醫療器械審評審批制度改革工作，加強對改革的指導、監督和評估，及時研究解決遇到的重大問題;促進地方、部門和企業間的信息溝通和協作，及時向國務院報告有關情況。”顯然，這一輪藥品醫療器藥審評審批制度改革力度的執行力被給予空前的重視。
在提升審評速度的大方向下，對于新藥審評的提速是其中重要內容，這也是建立優先審評制度最直接的成果體現。
進入優先審評通道的品種，著重于滿足當前臨床的急迫需求，主要是兒童用藥、腫瘤用藥、抗病毒用藥、罕見病用藥以及一些專利到期品種的首仿藥。截至2017年底，已經有353個藥品注冊申請被納入了優先審評，其中40個是兒童用藥。其中也包括一批全球藥物，如重組埃博拉疫苗、13價肺炎球菌結合疫苗等等，都通過這種方式，獲得了及時的上市。
2017年3月，阿斯利康三代肺癌靶向治療藥物泰瑞沙（甲磺酸奧西替尼片）在中國獲批上市。從進入綠色通道到正式獲批，泰瑞沙只用了七個月的時間，而彼時距離其在美國獲批也僅僅只有16個月，它也創下了2007年化藥注冊分類實施后進口藥在中國上市速度記錄。
而對于企業來說，除了切實地感受到審批速度的加快，有效且多樣的溝通方式也是理想的藥品審評審批體系必須具備的環節之一。
企業與CDE在藥審過程中溝通的重要性不言而喻，但之前一向“謹慎行事”的CDE并沒有向企業提供太多溝通的渠道。因而，此前每周三的開放日，就成為了企業為數不多的能夠與CDE當面溝通的機會。而最早的一波人甚至會在開放日前一天就在CDE附近的賓館住下，并在開放日當天門還沒開的時候就早早前來排隊。
2016年，CDE發布《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》，要求所有的審評人員在和企業開會之前，認真研讀企業的資料和報告，召開預備會議，形成書面回復，回答企業提出的疑問。同時，也要求項目管理人員在與企業溝通交流前的48~72小時內書面回答。
溝通機制的創新也在推動審評速度的加快。孫咸澤表示，目前已按照新藥研發與評價的規律，建立了適應癥團隊和規劃申請人交流溝通的機制，以適應癥團隊的方式，開展技術審評。改變過去只有一個窗口排隊的局面，按照17個適應證分開排隊，由此來提高審評速度。
“在遞交臨床試驗材料前，包括我們企業和CDE會進行臨床前會議。這種事前的溝通，會節省不少成本和不必要的關注。從這點上來看，和之前相比已經有了很大進步。”某本土創新企業負責人如是說。
業內人士表示，隨著藥審改革的不斷推進，企業對于整個藥監體系越來越認可。而其對外溝通的體系建設，也得到了業界的普遍肯定。“原來的環境，我們說不上話，現在可以了，起碼路徑是暢通的。”
2
長期攻堅戰
“可以說，始于2015年的這一輪藥品監管改革已經是舟至中流、車爬半坡，不奮起則前功盡棄，半途而廢。”孫咸澤在第九屆中國醫藥企業家科學家投資家大會上如此描述這輪藥審改革的現狀和決心。
對于CDE來說，前一階段任務的完成已經將改革的車輪推至半坡。但是，這一場長期攻堅戰的最終目標是建立一套完善有效的藥品審評審批流程。而眼下，也并非大戰告捷。是繼續奮起直追，還是又退回原點，存在變數。
2017年12月13日，CDE正式受理信達生物（以下簡稱“信達”）提交的信迪單抗注射液的上市申請。這是首個提交上市申請的國產PD-1單抗，并將用于治療霍奇金淋巴瘤。而距離此前BMS提交首個PD-1單抗Opdivo的進口上市申請，也僅僅相隔41天。
從提交臨床試驗申請，到獲批臨床，到完成臨床試驗，再到提交上市申請，信達所用的時間不到兩年。這樣的速度，在中國藥品注冊申報歷史上也極為少見。
如何在拿到臨床試驗批件15個月后完成一二三期臨床試驗，而這些臨床試驗是否真的完全完成，是否提交的是完整的臨床數據，業界的質疑聲如山呼海嘯般襲來。
隨后，信達做出回應，表示臨床研發完全建立在程序合法合規、數據真實可靠、臨床效果安全有效的基礎之上。公司也將根據研發計劃和行業規范，于適當時機，在專業的學術場合或專業的文獻上，與醫藥界同行分享相關的研究進展和成果，虛心聽取醫藥界同行和專業人士的建議與指導。
正是這樣的一場風波讓CDE正在面臨的主要問題被放在了輿論的放大鏡下。招聘大量新進人員后，盡管解決了歷史積壓，然而這些人員的后續培訓是否完善。在經驗積累還并不充分的情況下，這些審評人員是否有能力對新藥申請作出正確的判斷，而CDE又能否秉持公平、公開、公正的原則，以同樣的審評標準來衡量所有的行業申請。
2018年1月12日，CDE針對PD-1/PD-L1單克隆抗體召開了申報資料要求的專題研討會，并邀請了目前已開展臨床試驗的部分國內企業代表及不同瘤種臨床研究的主要研究者、相關領域的臨床專家，藥審中心腫瘤適應癥團隊相關成員參加了會議。
會議討論的主要內容就是PD-1研發中的問題和申報資料的準備，并形成了該類產品的申報資料基本要求。CDE表示，為保證技術審評的科學高效、公平、公正和公開，后續將會對外公布該基本要求，供同類藥品的研發和申報資料準備參考。
只要有人，審評速度就能上去。目前來看，這點確實已經做到了。但更為重要的是，如何推動這些新進人員的后續培訓。事實上，這也并不是一件簡單的事情。審評人員的培訓除了書本知識的理論傳授外，更需要時間和經驗的積淀。
CFDA副局長吳湞曾表示，要繼續增加藥品審評技術人員，特別是加大臨床審評員招聘力度，引進國內外高層次人才，建立審評科學家團隊，適應醫藥產業創新發展的新常態需要。
3
下一戰
值得注意的2014年，許嘉齊正式上任CDE主任，外界對于這位履歷豐富的大將能為萬眾矚目同時又備受壓力的CDE帶來什么新變化充滿了好奇和期待。在一次業內會議上，許嘉齊表示，未來要用五年的時間，建成一個完整的藥品審評審批制度，用十年時間，形成整個審評審批的能力，并最終通過努力，形成一個強大的中國醫藥產業。
據E藥經理人了解，本應于2017年退休的許嘉齊已經辦理了延遲退休。他的留任，也從側面表達了最高層對于推動整個改革長期進行的用意。
“如果沒有制度的保障，那我們所解決的問題可能隨時會出現反復。因此，這次改革除了要升級產能，也要讓整個監管體系進步，這需要持續不斷的動作來完成。而這兩年來已經取得了一些成果，有了好的開始。”許嘉齊表示。
整個審評審批團隊的人才建設和培養更為關鍵。
2016年底，CDE引入的最大牌人才就是首席科學家何如意。此前何已經在FDA工作了17年，主管消化系統胃腸道類藥物及罕見病藥物臨床審批，在IND/NDA方面經驗豐富。對于何如意的加入，網上曾有過這樣的評價，他之于CDE就如同里皮之于中國男足，是世界級的智囊。
何如意的加入，在業界產生了不小的討論。有傳聞這位首席科學家的年薪為80萬元，盡管這個數字與藥企里首席科學家的年薪比起來并沒有什么稀奇，但對于CFDA這樣的行政機構來說，則實屬首次。
而在何如意之后，CDE又相繼引入了另外兩位首席科學家王剛和徐增軍，分別任合規檢查首席科學家和藥理毒理首席科學家。
一位已經在美國上市的中國創新藥企業創始人向E藥經理人表示，藥審改革不僅僅是審批速度的提升，并且也增加了不少非常有經驗的專家。上述人士坦言，在與審評團隊開會溝通過程中，看到了后者的專業性，甚至還提出了FDA都沒有提出的建議。
此外，由于創新藥和仿制藥的管理制度是兩種不同的管理模式，有著規律性的不同。因此，有業內人士認為，引入審評仿制藥的專家也是長期以仿制藥為主的中國醫藥行業接下來的必做功課。
除了不斷引入專業人才，接下來要解決的還有如何進一步優化整個審批審評流程，統一全局觀，并進行各部門之間的協調。
中國與美國不同，FDA審評團隊負責了藥品注冊申請的所有流程。但在中國、受理、審評、審批，這三個步驟需要三個不同的部門機構來完成，更不要說這中間還會涉及到中檢院、遺傳辦和倫理委員會等等其他環節。
吳湞在2017年全國藥品注冊管理工作會議上表示，目前注冊申請的鏈條很長，從受理、檢查、審批、審評，從縣市到省里再到國家，每個環節都增加了協調成本。“我們必須要進行改革，特別是改革受理模式，這也是改革意見中的一項工作”。
對于CFDA來說，在未來整個審批審評流程中，其希望做到以CDE為中心，并與其他部門形成合力，減少磨合成本，提升審評效率。
在許嘉齊看來，CDE要建立的是以臨床療效評價為核心的整體審評制度，這些制度相互間配合，形成的是為創新者服務，與創新者一起控制各種風險，讓中國的研發藥物少走彎路。這些制度相互關聯，要提高效率，保障質量，維護公眾利益，也要保證研發者、科學家、企業的利益。“好的制度能不斷把產業帶向創新，全面提升質量，而我們現在最欠缺的，就是制度。”
需要持續關注的還有優先審評機制。何如意認為，中國需要有一個特色的特優通道，即將中國新藥研發的快速通道與FDA的快速通道申請和突破性療法認定融合在一起。他坦言，希望審評團隊能真正幫助一些好藥在研發過程中少走彎路、不走彎路、加快上市。
在何如意看來，進入下一階段，優先審評的重點應放在早期臨床試驗數據上。如果發現真正有苗頭、有潛力的項目，CDE可能要重點扶持。通過加強與企業的溝通，幫助并為其提供監管服務，提高完成臨床試驗的全過程。
實現新藥的動態審評，這是改革希望達到的效果。而與之相伴的則是動態監管，這就要求企業和研究人員遵守規章制度，發現不良反應要及時匯報，也要求審評人員在臨床試驗過程中能夠及時評估，同時對企業新送交的藥學人體試驗以及安全數據能夠及時進行評估。
因此，解決積壓問題后，審評團隊也相應地要面臨更高的要求。審評人員是否具備與新藥研發相匹配的審評能力，并提出可行的研究建議，將會是下一步CDE需要解決的主要問題之一。
此外，與國際接軌，這已經是多次在公開場合被高層提及的藥審改革下一階段的主要目標。
藥品審評標準與國際接軌，是中國創新藥走向世界的必然要求。而審評標準要與國際接軌，就要采用世界衛生組織、ICH、歐盟及美國FDA等國際通用技術審評指導原則。更關鍵的是把國際原則拿來用時要結合中國實際情況，讓它們轉化成為能讓CDE接受和使用的指導原則。目前國際通用相關專業技術指南和審評標準大約有3400多個，同時每年會有大約10%左右的更新和出臺一些新的技術標準。
現在，CDE已經與科研單位、藥企聯合會等共同翻譯了360多個技術文件。何如意表示，接下來要做的就是結合中國實際情況，將這些技術文件轉化落地。如此，企業才能依據這些技術文件來進行藥品研發，審評員也可據此進行技術審評。
2017年6月19日，CFDA正式確認加入國際人用藥品注冊技術協調會（ICH），并成為其全球第8個監管機構成員。加入ICH，顯然將對整個監管審評系統起到很好的規則指導作用。另一方面，這也意味著中國的醫藥監管必須遵循ICH規則，進一步將國際審評標準納入國內的監管政策。
據了解，CFDA已經正式成立了ICH工作辦公室，并將其設在了CDE。截至目前，ICH辦公室已經選派兩名CFDA官員作為常駐ICH代表，同時CFDA選派28名國內專家入組14個ICH專家工作組，并組建了26個ICH協調議題國內專家組。
道雖遠，行將必至，對于已經車爬半坡的CDE來說，未來任重而道遠。
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