史上最暢銷的21個藥品，你認識幾個？（上）
日期：2018/11/17
20世紀90年代，是創新藥飛速發展的黃金時代，很多重磅產品在那個年代誕生，很多制藥巨頭也在那個年代形成。《藥事縱橫》統計了全球藥品銷售額，并建立了數據庫。通過數據對比和篩選，得出21個累積銷售額超過500億美元的超級重磅炸彈。然而本文并非是要盤點這些超級重磅炸彈，而是要通過這些重磅炸彈反向研究各大制藥巨頭的發家歷程和運作模式，本文為觀點性文章，僅供參考。
1
立普妥（阿托伐他汀），累積銷售額1520億美元
上世紀70年代日本學者培養紅曲霉獲得洛伐他汀從而開啟了HMG-CoA還原酶抑制劑的篇章，因為降脂效果優越，不良反應小，他汀類迅速成為研究的熱門。
FDA自1988年批準洛伐他汀之后，相繼又批準了辛伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀，而阿托伐他汀已經是FDA批準的第五個HMG-CoA還原酶抑制劑。
立普妥于1996年獲批，1997年上市，2006年達銷售峰值，為138.3億美元。截止目前，立普妥已經為輝瑞累積創下1520億美元的營收。
阿托伐他汀為輝瑞帶來的營收還不止是單方的立普妥，復方的Caduet也為輝瑞帶來40億美元的銷售額。遙想立普妥上市前的輝瑞，盡管有絡活喜和硝苯地平控釋片等重磅品種，但總銷售額也就100億美元左右。
直到2000年，輝瑞吃掉華納-蘭伯特后的藥品總銷售額也只有225億美元，沒有立普妥，輝瑞就不一定能吃掉法瑪西亞和惠氏成為當今第一大藥企，因此立普妥的藥王地位當之無愧。
2
修美樂（阿達木單抗），累積銷售額1159億美元
修美樂是一個TNF抑制劑，最早由BASF pharma開發，是一個全人源化的單克隆抗體。阿達木單抗的研發歷程可追溯到1993年，2002年獲批，2003年開始在美國銷售。
在隨后的幾年里，阿達木單抗相繼獲批用于類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、克羅恩病、銀屑病等免疫性疾病，因為療效好，不良反應小，阿達木單抗迅速引爆了免疫性疾病的治療需求，并且成為多個治療領域的金標準。阿達木單抗是一個奇葩，也是一個全能型選手，是一個可遇而不可求的藥王。
盡管立普妥已經創造了神話，但立普妥的神話很快就要被修美樂打破。預計再過2年時間，修美樂將取代立普妥成為新一代的藥王。
修美樂從2003年上市至今的累積銷售額已經達到1159億美元，而且很多分析師預測阿達木單抗的銷售額尚未達到峰值，后期還將進一步增加。如果分析師的預測正確，修美樂的累積銷售額可能接近或達到2000億美元。
3
類克（英夫利昔單抗），累積銷售額1051億美元
英夫利昔單抗于1998年獲得FDA批準用于多種免疫性疾病治療，其靶點與阿達木單抗相同，適應癥也幾乎相同，但英夫利昔單抗是一種嵌合型抗體，相對阿達木單抗而言，免疫原性更強，而且需要靜脈注射。
英夫利昔單抗最早由Centocor開發，1999年強生收購Centocor將英夫利昔單抗收入囊中。除了強生，其他兩家合作開發公司為先靈葆雅和第一三共，三家公司分別在全球不同地區銷售。
因為免疫性疾病具有非常大的治療需求，因此類克也是最吸金的產品之一。1999年類克在美國開賣，2017年全球總銷售額仍有82億美元，盡管該產品銷售額已經出現了下滑，但累積銷售額仍有望達到1500億美元。
強生是類克最大的收益者，15年前強生制藥部門的總銷售額172億美元，而2017年已經達到362億美元，而類克是主要的拉動因素。
盡管英夫利昔單抗與阿達木單抗有“既生瑜，何生亮”態勢，但強生還是將類克的市場效應做到最大化，其后的市場推廣策略值得后人學習。
4
舒利迭（氟替卡松/沙美特羅），累積銷售額1002億美元
舒利迭是一種糖皮質激素氟替卡松與長效β受體激動劑沙美特羅的復方制劑，是吸入劑中市場最大的一類治療組合。舒利迭于1999年開始銷售，2013年達峰值，為82.4億美元。
全球有3.3億哮喘患者和3.2億COPD患者，因為這兩種疾病都需要長期用藥，而且舒利迭是疾病控制最理想的產品之一。盡管舒利迭的銷售額已過峰值，但從當前的市場表現來看，累積銷售額觸及1200億美元的潛力依然存在。
與輝瑞不同的是，GSK是傳統制藥巨頭，擁有健全的研發團隊，成功上市的新藥數量至今還是世界第一。早在1996年，GSK的銷售額就已經達到150億英鎊，按照當年的平均匯率換算，約合240億美元，實力超過當年的默沙東，但遺憾的是GSK并沒有抓住時代的東風，盡管舒利迭為GSK帶來1000億美元的營收，GSK在制藥的世界里并未掀起更大的波瀾。
GSK90年代銷售額變化（GSK年報，2000年）
5
Epogen/Procrit（促紅素），累積銷售額970億美元
促紅素由安進研發，但陷入財務危機的安進，無奈之下找到強生，希望以EPO的非CKD型貧血的用途為代價換取強生的投資。
經過專家的評估，強生同意以1000萬美元的代價與安進展開合作，條件是EPO在美國的非透析引起的貧血用途權益和歐洲地區獨家銷售權益。截止2017年，安進的EPO銷售額達472億美元，而強生為498億美元，兩家公司銷售額合計970億美元。
盡管安進開發出促紅素這樣的史詩級藥物，但因為官司和專利戰而差點破產，最終安進開發出阿法達貝泊汀（Aranesp）擺脫了強生的糾纏，通過促紅素和非格司亭兩個產品成為美國最大的生物技術公司，
通過近20次的并購，產品線得到了收貨了依那西普、地諾單抗單抗等重磅產品，坐上了全球最大生物技術公司的寶座。安進是一個傳奇的公司，從誕生到成為全球前十巨頭近用了30多年時間。
6
波立維（氯吡格雷），累積銷售額890億美元
氯吡格雷是一種ADP受體抑制劑，于1999年在美國上市，因具有非常優良的抗血栓作用，而且出血風險較低，上市以來，極受心腦科醫師的歡迎，相繼被寫進多個國家的治療指南。
波立維于2008年達到銷售額峰值，為98.4億美元，截止目前，波立維已經為賽諾菲帶來890億美元的銷售收入。其實賽諾菲也是制藥界的暴發戶之一，1998年賽諾菲的銷售額只有40億歐元，2001上漲到65億歐元，其中驅動因素就是波立維，波立維銷售額的高速增長為賽諾菲收購安萬特打下了強有力的基礎。
波立維是為數不多的在中國也暢銷的超級重磅炸彈之一，盡管專利已經到期，但該產品在中國卻非常受歡迎，銷售額仍高速增長。2017年波立維在中國區的達8.56億美元，同比增長8000萬美元。
賽諾菲90年代的銷售變化（賽諾菲年報，1999年）
7
美羅華（利妥昔單抗），累積銷售額888億美元
美羅華是首個治療癌癥的單克隆抗體，靶點為CD20，是一種嵌合型IgG1抗體，利妥昔單抗最早由Idec pharma開發，1996年該公司與基因泰克簽署合作協議共同開發該產品，1997年FDA批準利妥昔單抗用于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、類風濕性關節炎、Wegener氏肉芽腫和顯微鏡多血管炎治療。
利妥昔單抗的銷售額約六分之五來自腫瘤，六分之一來自免疫，銷售額峰值發生在2014年，為75.5億美元。截止目前利妥昔單抗的累積銷售額已達888億美元（2002年以后只統計羅氏），盡管核心專利即將在2018年到期，但在未來3年內，利妥昔單抗的總銷售額有望保持在50億美元以上，累積銷售額超過1000億美元只是時間的事。
羅氏是最早押注單抗的制藥巨頭之一。在90年代初，第一代單抗因免疫原性太強而被迫退市，給單抗行業造成巨大的打擊，但羅氏毅然選擇支持基因泰克堅持從事單抗藥物的開發。
在90年代，羅氏的藥品銷售額不足100億美元，面對燒錢的單抗幾乎就是一種豪賭。但事實證明羅氏的豪賭并沒有賭錯，進入21世紀以后，羅氏旗下的幾個單抗藥物和其他生物制品開始漸漸斬頭露角，2003年羅氏的藥品銷售額達到210億瑞士法郎，約合156億美元。
隨著美羅華、赫賽汀和阿瓦斯汀的暢銷，羅氏在制藥巨頭里的地位逐步上升，市值一度超過輝瑞，緊逼強生。而歸根結底，羅氏的成功源于對制藥行業發展方向的清晰認識。
羅氏90年代的銷售額變化（羅氏年報，2003）
8
恩利（依那西普），累積銷售額884億美元
依那西普是一種重組TNFα受體融合蛋白，盡管很多人把它歸為單抗，但筆者認為它與單抗有本質的區別。或許它融合了抗體的Fc片段，但不具備抗體的抗原識別能力。
依那西普于1998年獲得FDA批準上市，適應癥為類風濕性關節炎、斑塊銀屑病、銀屑病關節炎、強制性脊柱炎、幼年特發性關節炎 。
依那西普是2017年最暢銷的藥物之一，安進、輝瑞和武田三家公司的共同銷售達82億美元。截止目前，恩利的累計銷售額已達884億美元，盡管biosimilar已經獲得批準，但累計銷售額超過1000億美元是必然的事，只是時間的問題。
依那西普和非格司亭/PEG-非格司亭的成功讓安進收割了近1500億美元的銷售收入，一度讓安進銷售額排名逼近前十，成為美國四大生物基因公司的領頭羊。
經過多年橫向發展，安進已經形成完整的產品線，逐步降低對單個產品的銷售額依賴，抵抗風險的能力逐步增強。相比之下，新基、百健艾迪的這種能力就要差一些，基因泰克盡管很強，但也沒有逃過被收購的命運。
9
赫賽汀（曲妥珠單抗），累積銷售額792億美元
曲妥珠單抗于1998年獲 FDA 批準上市，是一種重組DNA衍生的人源化的IgG1抗體，含人的框架區及能與HER2結合的鼠抗-p185 HER2抗體的互補決定區，可選擇性地作用于人表皮生長因子受體2 ( HER2 ) 的細胞外部位。
赫賽汀是FDA批準的首個用于實體瘤治療的單克隆抗體，適用于HER2過度表達的轉移性乳腺癌，與紫杉醇類藥物合用治療未接受化療的轉移性乳腺癌。自上市以來，赫賽汀銷售額一路飆升，2017年銷售額超過70億美元，累積銷售額達792億美元。
盡管赫賽汀的biosimilar已經獲得批準，但是2017年FDA批準neratinib用于早期HER2陽性乳腺癌輔助治療，該產品的上市有望增加赫賽汀的臨床應用，因此赫賽汀在3年內銷售額有望維持在50億美元以上，累積銷售額有望達到1000億美元。
10
阿瓦斯汀（貝伐珠單抗），累積銷售額712億美元
貝伐珠單抗于2004年獲得FDA批準，是一個人源化的IgG1單抗，靶點為VEGF，獲批適應癥包括直腸癌、非小細胞肺癌、膠質母細胞瘤、卵巢癌、腎細胞癌和宮頸癌等。
因為適應癥廣泛，對多種腫瘤都有很好的療效，阿瓦斯汀迅速成為一個重磅炸彈，上市后的第一個完整銷售年收益就超過10億元，最高年銷售額超過70億美元。
在羅氏的三大超級重磅炸彈中，阿瓦斯汀是唯一一個最初就由基因泰克研發的品種。雖然阿瓦斯汀比赫賽汀和美羅華獲批時間更晚，但安進的biosimilar已經獲得FDA的批準，盡管如此，三年內很難對阿瓦斯汀造成正面挑戰，阿瓦斯汀的累積銷售額依然有望超過900億美元，甚至達到1000億美元。
未完待續~
信息來源：醫藥云端工作室 |
