2015年基因測序領域產(chǎn)業(yè)格局分析
日期：2015/9/24
2015年將成為我國精準醫(yī)療的元年，基因測序作為精準醫(yī)療的前端，行業(yè)面臨爆發(fā)性的增長機遇，同時在實際操作中也面臨一定的挑戰(zhàn)。
第一部分：基因測序被關注的原因
測序技術和大數(shù)據(jù)分析能力的發(fā)展使得精準醫(yī)學成為可能。精準醫(yī)學是以患者的個人基因組信息為基礎為病人量身設計出最佳治療方案，和傳統(tǒng)的循證醫(yī)學相比，精準醫(yī)學有望成為治療效果最大化和副作用最小化的一門定制醫(yī)療模式。
1.1 基因測序的價格以超摩爾定律下降，使得基因測序經(jīng)濟性推廣成為可能
現(xiàn)在人類全基因組測序成本已經(jīng)降到1000 美元以下，未來這一數(shù)字還將繼續(xù)下降 ；
2008年，二代測序技術NGS的出現(xiàn)和推廣，讓測序成本開始加速下降，并明顯超過摩爾定律的預測。
基因測序技術成本迅速下降（每兆堿基）
1.2 大數(shù)據(jù)分析工具的出現(xiàn)和進步，使得基因測序能夠進入現(xiàn)實應用領域
針對大量基因組數(shù)據(jù)，大數(shù)據(jù)處理能力提升也為分析和解讀基因數(shù)據(jù)提供支持，測序技術及大數(shù)據(jù)分析能力的不斷提升將會推動精準醫(yī)學進入快速增長的軌道。
1.3 傳統(tǒng)醫(yī)學需要突破，精準醫(yī)療的政策風口助推基因測序發(fā)展
政策風口： 2015年2月，習近平總書記批示科技部和國家衛(wèi)生計生委，要求國家成立中國精準醫(yī)學戰(zhàn)略專家組。
2015年3月11日，科技部召開國家首次精準醫(yī)學戰(zhàn)略專家會議，并決定在2030年前在精準醫(yī)療領域投入600億元。2015年1月，國家公布了產(chǎn)前篩查與診斷高通量測序試點單位，4月公布了腫瘤診斷與治療高通量基因測序試點單位，表明了政府推動精準醫(yī)療發(fā)展的決心。
5 月14 日，國務院頒布《關于取消非行政許可審批事項的決定》，再取消49項非行政許可審批事項，不再保留“非行政許可審批”這一審批類別。與醫(yī)藥相關的包括：第31 項：第三類醫(yī)療技術臨床應用準入審批；第52 項：國家食品藥品監(jiān)督管理總局負責的藥品行政保護證書的核發(fā)。取消非行政許可審批，松綁第三類醫(yī)療技術臨床應用，變事前審批為事中事后監(jiān)管。預計未來，由省級衛(wèi)生計生行政部門負責的第二類醫(yī)療技術實施準入審批也將逐步取消。輕審批，重監(jiān)管的趨勢明確。
第二部分：基因測序的特點及發(fā)展趨勢
2.1、二代測序仍然是基因測序最主流的技術
目前基因測序技術已經(jīng)發(fā)展到第三代（也有把納米孔外切酶測序成為第四代）。
第一代DNA測序技術用的主要是1975年由桑格（Sanger）和考爾森（Coulson）開創(chuàng)的鏈終止法。
第二代DNA測序技術（NGS）目前使用最為廣泛，以Roche公司的454技術、Illumina公司的Solexa，Hiseq技術和Life公司的Solid技術為標志。
第三代DNA技術（TGS）以PacBio公司的SMRT和Oxford Nanopore Technologies的納米孔單分子測序技術為代表，測序過程無需進行PCR擴增。
二代測序在5-10年內(nèi)仍然是基因測序的主流方法
二代測序技術憑借其高通量、低成本和高準確度取代第一代測序技術成為測序市場的主流。由于第三代DNA測序技術目前面臨測序成本高和測序結果準確度相對較低的市場化瓶頸，因此TGS儀器大規(guī)模商業(yè)化仍然需要較長的時間。
NGS各環(huán)節(jié)對測序結果有重要影響：NGS測序流程包括樣本收集、基因提取、文庫構建、基因測序和數(shù)據(jù)分析，各環(huán)節(jié)的準確性對測序結果有重要影響，比對數(shù)據(jù)庫的規(guī)模直接影響數(shù)據(jù)分析結果的準確性。
2.2、二代測序技術可能成為未來分子診斷的核心平臺
二代測序技術兼具通量和準確度優(yōu)勢，有望引領分子診斷方法革新
常用的分子診斷技術包括聚合酶鏈式反應（PCR）、轉(zhuǎn)錄介導的擴增（TMA）、熒光原位雜交（FISH）、基因測序、以及基因芯片技術。
基因檢測主要技術的細分市場增速概況（全球）
分子診斷儀器產(chǎn)品的研發(fā)，瓶頸不在于技術而在于政策對創(chuàng)新產(chǎn)品的鼓勵，國家目前已開辟創(chuàng)新通道，受理審批周期也在大大的縮短。
不同發(fā)展階段的分子診斷技術都有其特定的應用場景，隨著NGS 成本的下降，商業(yè)模式的豐富，傳統(tǒng)的分子診斷方法將受到挑戰(zhàn)。二代測序技術兼具通量和準確度優(yōu)勢，更為快速、低廉，極大地拓寬了基因測序的應用范圍，尤其促進了分子診斷方法的革新。
第三部分：基因測序產(chǎn)業(yè)格局 投資機會及挑戰(zhàn)分析
3.1 基因測序產(chǎn)業(yè)格局概覽
基因測序市場的細分領域，包括了儀器、耗材、測序服務、數(shù)據(jù)處理、終端應用等多個方面，如下圖所示。
上游：儀器試劑耗材
中游：測序服務（樣品制備、檢測和分析），信息分析（大數(shù)據(jù)存儲、解讀、共享）
下游：終端用戶（應用場景）
3.2 上游：儀器技術壁壘最高且形成寡頭壟斷格局，試劑耗材國內(nèi)企業(yè)有一定機會
二代測序市場主流測序平臺主要是四大家：Illumina、Ion Torrent/Life Technologies (2014年被Thermo Fisher收購)、454 Life Sciences/Roche、 Pacific Biosciences。
Genomeweb 2013 度年全球測序儀器市場調(diào)查顯示：Illumina 占據(jù)了全球測序儀器市場71%的份額，Life technologies 則排名第二分得16%的市場份額，羅氏和PacBio 則以10%和3%分列第三和第四位。前兩家測序儀公司的全球市場占有率接近90%，基因測序儀行業(yè)已經(jīng)形成寡頭壟斷的格局。
國內(nèi)的三大家華大基因、達安基因、貝瑞和康和儀器供應商合作，已經(jīng)在儀器和試劑層面均獲得注冊證。從盈利模式角度看，儀器未來不排除出現(xiàn)免費贈送，主要贏利點從試劑耗材及服務端獲得，因此國內(nèi)企業(yè)在試劑和服務端突破的可能性最大。
測序試劑、耗材、檢測項目的開發(fā)，國內(nèi)企業(yè)已經(jīng)開始有所布局。
2014年7月，華大基因的新一代測序產(chǎn)品也獲得了CFDA的批準，包括BGISEQ-100、BGISEQ-1000，以及胎兒染色體非整倍體（T21、T18和T13）檢測試劑盒。
2014年11月5日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準了達安基因的基因測序儀和胎兒染色體非整倍體21三體、18三體和13三體檢測試劑盒（半導體測序法）醫(yī)療器械注冊。
2015年4月，貝瑞和康的基因測序儀（NextSeq CN500），以及胎兒染色體非整倍體（T13/T18/T21）檢測試劑盒已通過國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）的批準。NextSeq CN500基因測序儀是貝瑞和康與Illumina公司合作，為滿足中國臨床需求而設計制造的一款新型高通量的基因測序儀。
3.3 中游：第三方測序服務機構和生物信息分析（數(shù)據(jù)分析），數(shù)據(jù)分析是目前行業(yè)發(fā)展的瓶頸環(huán)節(jié)
Illumina推出HiSeq系列高通量測序儀后，終端的數(shù)據(jù)分析成為行業(yè)發(fā)展的瓶頸。由于數(shù)據(jù)庫是決定檢測比對結果準確度和精確度的重要因素之一，因此是數(shù)據(jù)分析軟件提供商主要的競爭壁壘之一。
測序服務——中國成為全球“測序工廠”
測序服務技術壁壘較低，主要面向科研市場，國家缺乏準入標準和質(zhì)量控制規(guī)范，眾多碎片化的小企業(yè)呈現(xiàn)瘋狂生長的狀態(tài)，僅提供一代測序服務的企業(yè)就有上百家。
在二代測序方面，2010 年高通量測序平臺中國擁有量僅次于美國，如今二者的差距很可能已經(jīng)非常小。
全世界規(guī)模最大的基因組研究中心有多個在中國，其中華大基因（BGI）擁有世界上最多的新一代測序儀，產(chǎn)能約占全球的10%-20%（按illumina，Life 等銷總量計算）。
國內(nèi)主要第三方基因測序機構覆蓋的基因檢測相關服務
測序服務本身壁壘較低，未來會出現(xiàn)超大規(guī)模的第三方檢測工廠，出現(xiàn)基因測序界的富士康，實現(xiàn)規(guī)模效應。
科技服務僅約10億元的外包市場，企業(yè)未來轉(zhuǎn)型的出口是健康管理、醫(yī)院、獨立體檢中心。因此有越來越多的科技服務測序公司在轉(zhuǎn)向做第三方醫(yī)學檢驗所。
臨床測序有三個主體，第三方醫(yī)學檢驗所、醫(yī)院和體檢中心，前者更加市場化，未來發(fā)展空間較大。
生物信息分析——挑戰(zhàn)與機遇并存
基因測序所生成的原始數(shù)據(jù)并不能反映任何有價值的信息，必須通過專業(yè)人員進行分析和解讀。現(xiàn)今的生物信息分析涉及的數(shù)據(jù)存儲、解讀、及共享是整個基因測序行業(yè)目前面臨的最大難題，主要原因一是來自于數(shù)據(jù)量的龐大，二是源于數(shù)據(jù)的復雜性。
目前這一市場份額基數(shù)較小，蘊含著巨大的市場潛力。關注國內(nèi)企業(yè)在這方面的的機會。
數(shù)據(jù)解讀已被全球公認為是比測序還要重要的環(huán)節(jié)，分析和解讀可能會成為中國企業(yè)的優(yōu)勢。但短期只能燒錢看不到回報，門檻是數(shù)據(jù)庫，這是限制企業(yè)數(shù)量和規(guī)模的主要原因。
生物信息的所有權和應用領域，目前仍以科研為主，商業(yè)化應用瓶頸在于倫理和政策，但隨著市場培育的加快，政府和保險的參與，基因組信息未來將歸個人所有，政府負責建立數(shù)據(jù)中心和安全中心，授權個人對數(shù)據(jù)的使用權。
數(shù)據(jù)解讀服務的市場格局將分為兩大陣營：（1）、自行解讀，有儀器研發(fā)和實力較強的大企業(yè)或科研機構會自己解讀；（2）外包解讀，中小企業(yè)、科研人員、醫(yī)生個人則會交由第三方公司進行數(shù)據(jù)分析，因此市場對差異化的個性化的服務需求會增加，此類公司會越來越多。外包解讀將催化產(chǎn)業(yè)不斷涌現(xiàn)出各種創(chuàng)新服務模式。
至于數(shù)據(jù)庫的建設，更看好通過市場化的競爭，由企業(yè)投資整合資源來積累數(shù)據(jù)的途徑。
解讀服務發(fā)展的催化劑在需求，落腳點在市場教育。數(shù)據(jù)庫如果不用那就只是個數(shù)據(jù)庫而已，沒有附加價值。而醫(yī)生和患者認識的基因越多，到更大平臺去解讀和挖掘數(shù)據(jù)的需求就越大，想要發(fā)現(xiàn)已知或未知疾病機理的欲望就越強烈，未來買單的將是保險公司。
3.4下游：二代基因測序的應用領域及其挑戰(zhàn)
3.4.1 未來市場容量
根據(jù)Illumina的測算，基因測序的市場規(guī)模有200 億美元左右。
其中，腫瘤學120 億美元、生命科學50 億美元（包括生命科學工具、復雜病癥，農(nóng)業(yè)基因以及影響因子和宏基因組）、生育和基因健康20 億美元（孕婦和新生兒童的檢測，以及基因健康）、其他應用10 億美元。
目前，我國基因測序市場中，產(chǎn)前基因檢測較為著名，如以國家規(guī)定的3500 元/次的費用計，按照我國每年2000 萬左右的新生兒計算，產(chǎn)前基因檢測市場能達到七百億元人民幣。
具體來看：
生育健康領域（應用相對成熟）
新生兒出生缺陷不僅給家庭帶來了沉重的復單，而且已經(jīng)成為嚴重影響我國經(jīng)濟發(fā)展和人口素質(zhì)的重要問題。一些特定的遺傳性疾病往往在出生一定時間后才會表現(xiàn)出明顯癥狀，因此初生兒早期的基因篩查能夠幫助盡快在醫(yī)學上進行早期干預，達到及早發(fā)現(xiàn)、及早治療的效果。目前新一代測序技術在生育健康領域主要應用在以下方面。
●無創(chuàng)產(chǎn)前檢測（NIPT）
無創(chuàng)產(chǎn)前檢測即胎兒染色體非整倍體無創(chuàng)基因檢測，是一種基于大規(guī)模平行基因組測序技術的高科技檢測手段。這種檢測只需抽取孕婦少量靜脈血，分離其中的胎兒游離DNA，通過高通量二代測序技術平臺測序，并對測序結果進行生物信息學分析，即可判斷胎兒是否換染色體非整倍體疾病。該技術是國際人類基因組學研究成果被成功孵化的應用技術之一，在歐美等發(fā)達國家普遍開展。該法操作簡單，易行，安全，準確，孕婦早期就可進行，更具有無創(chuàng)的特點，不會導至流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)感染等不良后果。
無創(chuàng)產(chǎn)前檢查不僅可以篩查唐氏綜合癥（21三體），還可以篩查愛德華氏綜合癥(18三體)、帕特氏綜合癥（13三體）以及提示其他非整倍體型遺傳病。
●胚胎植入前遺傳學診斷（PGD）
也就是第三代“試管嬰兒”，主要用于檢查胚胎是否攜帶具有遺傳缺陷的基因。它是在試管嬰兒技術基礎上出現(xiàn)的，精子卵子在體外結合形成受精卵并發(fā)育成胚胎后，在其植入子宮前進行基因檢測，以便使試管嬰兒避免一些遺傳疾病。通過DNA檢測技術對胚胎的染色體異常或者遺傳性疾病進行診斷，選擇無異常的胚胎植入母體，從根本上提高 “試管嬰兒”的妊娠成功率，降低自然流產(chǎn)率，提高妊娠質(zhì)量，并且可大大提高出生后嬰兒的質(zhì)量。
●新生兒單基因遺傳病檢測
單基因病是指由一對等位基因控制的疾病或病理性狀。常見的單基因病有短指癥、地中海貧血癥、白化病、苯丙酮尿癥、色盲、血友病、C6PD（葡萄糖-6-磷酸脫氫酶）缺乏癥等。已知的單基因病的致病基因及遺傳方式大部分已經(jīng)明確，早起單基因遺傳病大部分通過染色體核型分析進行檢測，染色體和性分析不可避免的缺點是分辨率低，對技術人員的經(jīng)驗依賴度高，對于微小缺失或者基因突變導至的遺傳病不能進行檢測。現(xiàn)在通過先進的二代高通量測序技術可以對上千種由于基因變異（基因突變、平衡異位、微缺失等）導至的遺傳病進行檢測，并且可以在早期通過胎兒的脫落細胞或者絨毛膜進行檢測，在產(chǎn)前確認胎兒是否患有遺傳病，為遺傳病攜帶者或者已經(jīng)生育遺傳兒的家庭提供明確的遺傳咨詢和產(chǎn)前檢測，從而做到優(yōu)生，提高人口素質(zhì)。
腫瘤的個體化治療
腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，基因的改變在其中居于中心地位，致癌基因的異常表達和抑癌基因失活，是腫瘤細胞無限制生長的分子基礎。腫瘤臨床表現(xiàn)多種多樣，且發(fā)病率逐年升高，迄今尚無簡單的治療方法或使用單一藥物能治愈所有的腫瘤。詢證醫(yī)學、診療規(guī)范化和個體化已經(jīng)成為腫瘤治療的公認趨向。
基因測序技術對于腫瘤個體化治療主要有兩方面應用：一是檢測患者攜帶的腫瘤基因，二是檢測腫瘤靶向藥的靶點。
藥物研發(fā)領域應用（CRO及醫(yī)藥公司）
新一代測序技術早期主要應用在腫瘤和傳染病治療領域，現(xiàn)在越來越多的使用在新興生物藥的開發(fā)和疫苗生產(chǎn)。目前藥物研發(fā)部門使用的各種高通量技術，例如基因芯片、代謝組學建模、酵母雙雜、蛋白質(zhì)組學、高通量化學篩選、電子雜交定位，有望被新一代測序技術替代或作為補充。
個人DNA信息咨詢
近幾年興起的直接面向用戶（direct to consumer）的個人DNA信息咨詢產(chǎn)業(yè)其實是基因檢測市場化產(chǎn)物，基本模式是利用互聯(lián)網(wǎng)和快遞寄送，將檢測試劑盒送至用戶手中，再由其將采集的唾液及送回公司，并從中提取用戶的DNA，檢測結果也可直接從網(wǎng)上查詢獲取。
3.4.2 在應用領域主要趨勢及挑戰(zhàn)
業(yè)界認為，基因測序技術應用市場的先后順序：無創(chuàng)產(chǎn)前篩查（NIPT）、癌癥的個體化用藥、癌癥早篩、人人基因組、檢測與篩查。
其中，植入前胚胎遺傳學診斷（PGS/PGD）30 億市場、產(chǎn)前篩查與診斷（NIPT）160 億市場、腫瘤診斷與治療千億市場。此外，目前已經(jīng)試點的方向，并不能說明技術已經(jīng)很成熟，相反有些還很不成熟，需要通過很長時間的試點來積累樣本和數(shù)據(jù)。未來可能的試點方向包括，免疫系統(tǒng)疾病、移植類疾病配型檢測、傳染病檢測、公共衛(wèi)生領域等都有可能。
生育健康領域
NIPT 作為公認的第一個產(chǎn)業(yè)化項目，市場格局基本形成華大和貝瑞占90%的市場份額，包括108 家試點單位及其他中小醫(yī)院。
NIPT進入壁壘目前只是渠道
1、測序成本和客戶體驗，如果成本降到目前的1/10，或客戶體驗有顛覆性改變，都能形成替代，但短期還看不到；
2、測序服務上，主要是產(chǎn)科醫(yī)院的渠道壁壘。
腫瘤診斷領域
目前的第二大應用，未來有可能成為第一大應用領域，個性化用藥、靶向治療、早診是必然的發(fā)展方向，空間很大，但短期內(nèi)還達不到無創(chuàng)的市場高度。
（1）腫瘤是多基因病，沒有標準的用藥方案，需要個性化治療，并且機理尚未厘清，醫(yī)院更傾向于自己做，不容易商業(yè)化。
（2）從基于組織到基于血液的腫瘤診斷，對醫(yī)生而言需要有至少五年的市場培育過程，病種的增加則受制于樣本量的積累。
（3）腫瘤的早診，技術上，血液循環(huán)腫瘤細胞DNA(ctDNA)和循環(huán)腫瘤細胞（CTC）目前通過測序的檢出率還很低，需求取決于人們保健意識的發(fā)展程度，未來可能成為健康保險的一個重要產(chǎn)品。
其他
其他應用領域主要的挑戰(zhàn)：耳聾基因的篩查（檢出率低，假陰性高）、罕見病篩查（無有效干預手段）、地中海貧血、靶向藥物伴隨診斷（尚無標準）。
2C 端的應用的挑戰(zhàn)，需要有一個較長的市場教育和科普過程，并且受限于倫理和法律。
信息來源：朗信醫(yī)藥信息
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